Carcinoma de células claras de ovario asociado a endometriosis

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Carcinoma de células claras de ovario asociado a endometriosis

Ginecología y Obstetricia Clínica 2005;6(4):216-220
Carcinoma de células claras de ovario asociado a endometriosis
Mª Jesús Macías Ana B. Rodríguez Bújez Ignacio González Blanco Ángel Martínez Martín Eva Mª Martín
Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario “Río Hortega” Valladolid
Correspondencia: Ana B. Rodríguez Bújez Duque de la Victoria 17-1º Dcha 47001 Valladolid E-mail: rbujez@telefonica.net

Resumen

La mayoría de los tumores malignos del ovario (85 al 90%) son de estirpe epitelial. De ellos, el carcinoma de células claras representa aproximadamente tan sólo un 6%. A pesar de suponer un porcentaje tan bajo de todos los cánceres de ovario, recibe especial atención debido a la controversia en su clasificación histórica, su pobre pronóstico y sus características clínicas, así como su frecuente asociación con la endometriosis. Presentamos el caso clínico de una mujer de 53 años que presenta un carcinoma de células claras asociado a endometriosis ovárica, revisando la incidencia, diagnós­tico y manejo de ambas patologías.
Palabras clave: Endometriosis. Carcinoma de células claras. Ca 125.

Summary

The majority of malignant ovarian tumors are epithelial histological subtype. Clear cell carcinoma is only around 6% of all ovarian cancer. Despite of this, clear cell carci­noma receives special attention due to its controversial historic classification, its poor prognosis, its clinic features and the frecuently association with endometriosis. We show a clinic case with a 53 year old woman with a clear cell carcinoma associated with ovarian endome­triosis and review the incidence, diagnosis and treatment of both pathologies.
Key words: Endometriosis. Clear cell carcinoma. Ca 125.

Introducción

El carcinoma de células claras es un tipo histológico muy particular de los cánceres de ovario epiteliales que muestra características clínicas únicas1. Es por esto que aunque supone menos de un 5%-6% de todos los tipos de cáncer ovárico se le presta espe­cial atención. Este porcentaje varía en distintas zo­nas geográficas, siendo en Japón casi el 20% de todos los carcinomas ováricos.
El primero en describir este tipo de tumores fue Schiller en 1929, que acuñó el término “meson­efroma” para describir una neoplasia ovárica com­puesta por células claras con un patrón histológico que recordaba a los glomérulos inmaduros2. En 1973, la Organización Mundial de la Salud (OMS) define estos tumores ováricos como lesiones caracteriza­das por un crecimiento de células claras en patrones sólidos tubulares, glandulares o quísticos3. Desde entonces han ido apareciendo en la literatura publi­caciones que describen el comportamiento distinto de estos tumores frente a otros tipos de cáncer ovárico. Estos estudios han señalado la alta inciden­cia de estadios I, su frecuente presentación como grandes masas pélvicas, su asociación con fenóme­nos trombóticos e hipercalcemia y con la endometriosis4. En cuanto a esto último, la asocia­ción de la endometriosis con el carcinoma endometrioide y el carcinoma de células claras ha resultado estadísticamente significativa en distintos estudios5-7, mientras que no ocurre lo mismo con los tumores serosos o mucinosos8. Sin embargo, esta­blecer una relación causal entre estos fenómenos continúa siendo un tema de controversia. El carcino­ma de células claras posee un peor pronóstico que los cánceres serosos en caso de igual edad, estadio, tratamiento y cantidad de citorreducción9,10 y carece de un régimen óptimo de tratamiento con quimiote­rapia11.

Caso clínico
Nuestra paciente es una mujer de 53 años sin ningu­na patología médica concomitante. Tuvo la menarquia a los 13 años y la menopausia a los 47, una gesta­ción y un parto eutócico a los 29 años y no siguió ningún tipo de tratamiento hormonal sustitutivo tras el climaterio. Seguía revisiones ginecológicas con periodicidad anual en nuestro servicio por presentar

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una formación quística en ovario derecho de carac­terísticas ecográficas benignas. Este hallazgo fue descrito por primera vez en una revisión hace 12 años, siendo una formación anecoica regular, sin ta­biques ni papilas y cuyo tamaño oscilaba entre los 3 y los 4 centímetros de diámetro. En un principio fue etiquetado de quiste folicular y posteriormente, dada su persistencia en el tiempo, de quiste simple. En la última revisión, hace aproximadamente un año, el tamaño era menor de 3 centímetros.
Ingresa con un cuadro de posible cólico nefrítico y en la ecografía abdominal se detecta una formación dependiente de ovario derecho, sólido-quística, de 68x51x72 milímetros. El componente quístico es denso y homogéneo y presenta dos formaciones papilares periféricas, no vascularizadas, de 19×11 y 11×9 mm (Figura 1). Por las características ecográficas se sugiere el diagnóstico de tumor dermoide o endometrioma. No se evidencian signos de litiasis, ambos riñones son normales y la vía excretora no está dilatada.
Se realiza una laparotomía exploradora y se practica histerectomía total con doble anexectomía, biopsia de epiplón y lavado peritoneal para citología. En la revisión de la cavidad abdominal no existen eviden­cias macroscópicas de enfermedad. En el momento de la intervención el tamaño del ovario derecho era de 12 cm.
El análisis anatomopatológico describe la presencia de un carcinoma de células claras asociado a endometriosis, estadio Ic de la FIGO (con infiltración de la pared del quiste). Ambas trompas y el ovario contralateral sin alteraciones significativas. El útero presenta un endometrio atrófico con un pólipo senil y cervicitis crónica con metaplasia escamosa. El epi­plón no presenta infiltración tumoral y la citología de lavado peritoneal es negativa. La paciente recibe tra­tamiento complementario con quimioterapia y tras ocho meses se encuentra asintomática, con ecografía abdominal normal y marcadores tumorales negati­vos.

Discusión

Endometriosis y cáncer de ovario
La asociación de endometriosis y carcinoma de cé­lulas claras del ovario ha sido ampliamente descrita en la literatura5-8. Si bien el carcinoma de células claras podemos considerarlo una rareza clínica no puede decirse lo mismo de la endometriosis, cuya prevalencia en la población general se estima en un 3-10% de las mujeres en edad fértil. Esta frecuencia aumenta si consideramos poblaciones seleccionadas, como las mujeres que presentan dismenorrea grave. En ellas se diagnostica hasta en un 40% de los ca­sos. La endometriosis fue descrita por primera vez en 1800. En los inicios del siglo XX, John Sampson publicó trabajos sobre su patogenia y su manejo clí­nico. Desde entonces numerosas teorías sobre su etiopatogenia han sido validadas mediante estudios experimentales. Se implican en su desarrollo facto­res mecánicos, como el flujo retrógrado durante la menstruación, los ciclos cortos y la duración prolon­gada de las reglas. Los factores genéticos juegan un papel importante, describiéndose un riesgo relativo de enfermedad de 8-12% respecto a los familiares de primer grado de estas pacientes. En la actualidad existen vías de investigación orientadas a la localiza­ción de una base genética de la endometriosis: el proyecto Oxegene (estudio de la Universidad de Oxford sobre el gen de la endometriosis). También los fac­tores inmunológicos y ambientales (exposición a de­terminados agentes de la polución ambiental) están implicados en la fisiopatología de la enfermedad. Cada uno de ellos posee distinto peso en cada paciente, lo que explica la gran diversidad de presentaciones clí­nicas y progresión de la enfermedad.

Los síntomas más frecuentes que producen las lesio­nes endometriósicas son algias pélvicas, dismenorrea, dispareunia y esterilidad. El diagnóstico se realiza mediante la exploración física y con pruebas com­plementarias, como la ecografía transvaginal, la de­terminación analítica de Ca 12.5, y en casos más agresivos la laparoscopia. En el caso descrito, el diag­nóstico del posible quiste endometriósico fue a tra­vés de una ecografía abdominal realizada ante la sospecha de patología urológica. El síntoma de la paciente fue dolor en hipogastrio irradiado a fosa renal y se explica por la presencia del quiste ovárico
Figura 1. Imagen ecográfica de la tumoración ovárica Puede observarse el contenido denso homogéneo y una de las papilas intraquísticas
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MJ. Macías, AB. Rodríguez Bújez, I. González Blanco, Á. Martínez Martín, EM Martín
de gran tamaño (12 cm.) que comprimía extrínseca­mente la vejiga. Se descartó totalmente la patología urológica tras el estudio completo de la vía excretora y realización de cistoscopia.
En el momento actual no existen dudas de que la endometriosis ovárica puede aumentar el riesgo de cáncer ovárico epitelial. Es más, la asociación con la endometriosis ha sido documentada tanto con tu­mores epiteliales como no epiteliales desde las pri­meras descripciones de Sampson en 1925. El po­tencial maligno de la endometriosis viene claramen­te demostrado por el elevado número de publicacio­nes de tumores malignos rodeando los focos endo­metriósicos, incluso de localización extraovárica5-8. La mayoría de estos casos extraováricos son carcinomas endometrioides o carcinomas de células claras, aunque en ningún caso se ha podido demos­trar la transformación directa de los focos benignos de endometriosis a lesiones malignas. En el ovario, el tipo más frecuente de cáncer epitelial asociado a endometriosis es el carcinoma endometrioide, se­guido del carcinoma de células claras. Sin embargo, sólo en el 5-10% de casos de carcinoma endometrioide se ha podido demostrar su transición a partir de la endometriosis adyacente. En el otro 90%, el carcinoma endometrioide surge “de novo” de la superficie del epitelio ovárico. Otros tipos histológicos de cáncer de ovario asociados a endometriosis representan una pequeña minoría, in­cluyendo los carcinomas serosos y mucinosos Las mujeres con endometriosis severa parecen tener dis­minuida la expresión del gen tumoral PTEN y el gen reparador de ADN hMLH1, un común denominador en los cánceres de ovario y endometrio12. Otras alte­raciones genéticas comunes identificadas en las mujeres con cáncer ovárico y endometriosis incluyen la expresión aumentada del gen del p53 y pérdida de la heterocigosidad para locus cromosómicos especí­ficos. En un estudio reciente, se encontró que la pérdida de la heterocigosidad en la región 10q23 cromosómica era frecuente entre los cánceres endometrioides (43%) y serosos (28%), pero infre­cuente entre otros subtipos histológicos. La pérdida de la heterocigosidad se observó también en el cromosoma 6q (60%) y en el cromosoma 10q (40%) en endometriosis ováricas atípicas13. Estos hallaz­gos apoyan la hipótesis de que los carcinomas ováricos de células claras y endometrioides surgen tras una transformación maligna de lesiones endometriósicas ováricas.
Existen evidencias que sugieren que los carcinomas ováricos asociados a endometriosis tienen caracte­rísticas en su comportamiento clínico que los dife­rencian de los cánceres ováricos no asociados con endometriosis: las mujeres con carcinoma ovárico asociado a endometriosis son más jóvenes y la pro­porción de cáncer endometrioide y carcinoma de células claras es mayor. Los tipos serosos y mucinosos son excepcionales. Además de la endometriosis, el tratamiento hormonal sustitutivo sin oposición al estímulo estrogénico aumenta específicamente el riesgo de carcinoma endometrioide y carcinoma de células claras5,14.
Los carcinomas ováricos asociados a endometriosis tienden a ser lesiones de bajo grado y, en conse­cuencia, su pronóstico es mejor. Pero por otro lado existen estudios donde todas estas características no han podido ser demostradas para el carcinoma ovárico asociado a endometriosis y el comportamiento del carcinoma de células claras ha sido indepen­diente de la presencia o no de endometriosis y gene­ralmente más agresivo que el carcinoma endo­metrioide15.
En el año 2001 se publica un estudio esloveno en la revista Gynecologic Oncology que trata de comparar las características y evoluciones del carcinoma ovárico asociado a endometriosis con otros casos de carci­noma ovárico sin endometriosis15. En él se concluye que los carcinomas ováricos asociados a endo­metriosis presentan varias características estadística-mente significativas: se presentan en un bajo estadio de la FIGO (estadio I en casi el 70% de casos), los tipos histológicos más frecuentes son el endometrioide y el de células claras, ausencia de tumor primario residual con más frecuencia que los carcinomas ováricos sin endometriosis y, lo más importante: mayor supervivencia global en todos los grupos de edad y en todos los subtipos histológicos, indepen­dientemente del estadio de la FIGO15.

Ca 12.5
La elevación en suero de los niveles de Ca 12.5 se asocia al cáncer epitelial de ovario (sobre todo a los de tipo seroso) y otros tejidos de origen mulleriano. Hasta el momento es el único marcador sérico que ha demostrado utilidad en el diagnóstico inicial del cáncer de ovario, en la evaluación de la respuesta a la quimioterapia y en el diagnóstico precoz de la recidiva16. En la paciente premenopáusica su valor es más limitado por la elevada prevalencia de pato­logía benigna que aumenta sus niveles (embarazo, menstruación, endometriosis, enfermedad inflamatoria pélvica, alteraciones hepáticas). Por el contrario, en la paciente posmenopáusica la asociación de masa anexial y elevación de Ca 12.5 (mayor de 65 U/ml) tiene una sensibilidad del 97% y una especificidad

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del 78%16. Uno de los problemas de emplear el Ca
12.5 en el diagnóstico del cáncer de ovario es que algunos casos no producen elevación de este marca­dor hasta que se encuentran en estadios muy avan­zados.

La patología que mayor elevación produce en los ni­veles de Ca 12.5 es la endometriosis (existe un caso descrito de hasta 9300 U/ml en una mujer con rup­tura de un quiste endometriósico)17. Aunque el nú­mero de casos publicados de endometriosis con ni­veles muy elevados de Ca 12.5 es escaso, se ha observado en algunos de ellos el posterior desarrollo de un cáncer de ovario años después. No existe evi­dencia suficiente para considerar los niveles de Ca
12.5 como predictores del posterior desarrollo de cáncer ovárico en estas pacientes, pero a pesar de ello hay autores que recomiendan la realización de ooforectomía bilateral profiláctica si se han cumpli­do los deseos genésicos en los casos de endometriosis con niveles de Ca 12.5 mayores de 1000 U/ml, o al menos un estricto seguimiento con estudios ecográficos seriados18.

En los últimos años se están estudiando otros mar­cadores para el cáncer ovárico. Recientemente se ha publicado que la proteína B7-H4 se sobreexpresa en los carcinomas serosos, endometriodes y de célu­las claras de ovario, mientras que está ausente en la mayoría de los tejidos normales. Son necesarias más investigaciones para afirmar que la proteína B7-H4 puede ser un potencial marcador diagnóstico así como una posible diana terapéutica en el cáncer ovárico19.

Carcinoma de Células Claras
En cuanto al subtipo histológico que presenta nues­tra paciente (carcinoma de células claras) cabe de­cir que es un tipo infrecuente de cáncer ovárico (me­nos del 5%). Su aspecto histológico es idéntico al de los adenocarcinomas de células claras de cérvix y endometrio. De hecho está muy relacionado con el carcinoma endometrioide y ambos, ya hemos dicho, se asocian con frecuencia a endometriosis.

Microscópicamente suele tratarse de tumores sóli­do-quísticos y, al microscopio, las células poseen un abundante citoplasma claro rico en glucógeno y quis­tes revestidos por las típicas células “en tachuela”. Se trata de carcinomas de alto grado de malignidad citológica, pero sin embargo se caracteriza por su temprano diagnóstico (estadio I en el 60-70% de los casos) frente a los estadios avanzados de los tumo­res serosos. Esto se debe a su frecuente presenta­ción como masas pélvicas de gran tamaño. Por otro lado, las recurrencias son más frecuentes que en los cánceres serosos a pesar de tratarse de estadios pre­coces. Esto está en relación con su resistencia al tratamiento quimioterápico. A pesar de esto, la su­pervivencia a los 5 años es del 80% en los casos limitados al ovario, mientras que cae al 11% en pa­cientes con tumores diseminados16.
El tratamiento con quimioterapia estándar del cán­cer de ovario se basa en compuestos derivados del platino, con los que existe una alta tasa de respues­ta. Sin embargo las pacientes con carcinoma de células claras tienen una baja tasa de respuesta a este tratamiento. Esta resistencia puede residir en la baja proliferación celular de estos tumores, pero el mecanismo exacto de quimioresistencia se desco­noce20. Se han desarrollado muchos agentes sin re­sistencia cruzada a los análogos del platino, como el paclitaxel, etopósido, camptothecin, CPT-11, irinotecán, que parecen los más efectivos para el tratamiento. Estos datos proceden de estudios in vitro, pero no existen aún evidencias de su eficacia in vivo, siendo necesarios más estudios para identificar agen­tes efectivos contra el carcinoma de células claras11,21.


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